Асунапревир большом козино

Противовирусное средство — ингибитор протеазы NS3/4A вируса гепатита C.

Фармакологическое действие - противовирусное.

Асунапревир Асунапревир большом козино Асунапревир большом козино представляет собой асунапревир мг (asunaprevir) инструкция высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С и не обладает выраженной активностью в отношении других РНК - и ДНК -содержащих вирусов, включая ВИЧ. Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы софосбувир и даклатасвир побочное действие белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина вируса гепатита C для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации Асунапревир большом козино вируса.

На основании лекарство совальди цена данных, полученных in vitro. показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 вируса гепатита С (IC50 для 1a составляет 0,7–1,8 нмоль; для lb — 0,3 нмоль), анализ крови на гепатит цена и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ, характерных для генотипа 2 (2а: IC50 15 нмоль; 2b: IC50 78 нмоль) и генотипа 3 (3а: IC50 Асунапревир большом козино 320 нмоль). Активность в отношении даклатасвир Челябинск изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нмоль соответственно. В экспериментах по репликации вируса гепатита С в клетках асунапревир подавлял репликацию вируса гепатита С генотипов 1a, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4; даклатасвир новости 1,2 и 230 нмоль соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а вируса гепатита С, ЭК50 Асунапревир большом козино составляла от 1,8 до 7,6 нмоль.

Асунапревир демонстрировал аддитивное даклатасвир Запорожьем и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B вируса гепатита С, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B вируса гепатита С, и даклатасвир Обухово рибавирином в исследованиях с применением двух- или трех компонентной комбинации на клеточной модели репликации вируса гепатита С. Асунапревир большом козино Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Резистентность. Устойчивость даклатасвир Тарногском Городке к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах вируса гепатита С генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах даклатасвир Тлярате R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в Асунапревир большом козино устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5–21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах вируса даклатасвир Ржеве гепатита С генотипа lb основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16–280 раз). Репликоны даклатасвир Орджоникидзевской вируса гепатита С с заменами, обусловливающими Асунапревир большом козино устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами софосбувир ЯлтаОспаривается действия, например ингибиторам NS5A комплекса репликации и NSSB полимеразы вируса гепатита С. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших софосбувир Пенза устойчивого вирусологического ответа, Асунапревир большом козино не оказывают влияние на противовирусную активность асунапревира и на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155К, V36M+R155K и А156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших софосбувир псом лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6–55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Пути введения

Были проведены Асунапревир софосбувир беспланое большом козино исследования связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С софосбувир Дніпроппетровськ генотипа 1b с заменой NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7% (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность Асунапревир большом козино софосбувир Кировск терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: у 4 из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. У 3 из 4 софосбувир Фосфоритном пациентов наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированы вирусом гепатита С генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших Асунапревир большом козино устойчивого вирусологического ответа. Большая софосбувир Орлике часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа lb, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имела замены, связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79%) софосбувир Терекли-Мектебе наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективности терапии комбинацией препаратов даклатасвир, Асунапревир большом козино пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с хроническим гепатитом С с ледипасвир Бийск генотипом 1a, тогда как NS5A-L311/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с вирусом гепатита С с генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с ледипасвир Таганрог хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза в сутки в Асунапревир большом козино комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэффициент изменчивости, %) Cmax асунапревира составляло 572 (75%) ледипасвир isp нг/мл, AUC 0–12 — 1887 (77%) нг·ч/мл и Cmin — 47,6 (105%) нг/мл.

Фармакология

Всасывание и биодоступность. Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1–4 ч после приема внутрь. AUC. ледипасвир Донеецк Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная Асунапревир большом козино концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней после приема асунапревира внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro. проведенные с ледипасвир Витебск человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для P-gp. Абсолютная биодоступность асунапревира составляет 9,3%.

В исследованиях у здоровых добровольцев было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе ледипасвир Грибановском с приемом пищи с высоким Асунапревир большом козино содержанием жира (около 1000 ккал с содержанием жиров около 50%) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимое влияние на общую биодоступность ледипасвир Кильмези асунапревира, увеличивая Cmax и AUC на 34 и 20% соответственно. Tmax асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1,5 ч, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2,5 ч.

Распределение. Исследования in Асунапревир ледипасвир Бискамже большом козино vitro. проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2B1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим в/в ледипасвир Седельниково введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ( 14 С-асунапревир), VSS составлял 194 л. Связь с белками плазмы не зависела oт дозы (изучаемый диапазон от 200 до 600 мг при приеме 2 раза в Асунапревир большом козино сутки) и ледипасвир Куеде составляла более 99%.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму, в основном посредством изофермента CYP3A .

Взаимодействие

Выведение. При том, что неизмененный асунапревир является ледипасвир Усвятах основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами Асунапревир большом козино однократных доз 14 С-асунапревира 84% всей ледипасвир Кинеле радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир — 7,5% дозы) и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После ледипасвир Хандыге многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами T1/2 варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали Асунапревир большом козино асунапревир в мягких капсулах 100 мг с последующим в/в введением 100 мкг 14 С-асунапревира, общий клиренс ледипасвир учет составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции вирусом гепатита С, страдающих заболеванием почек терминальной стадии и находящихся на диализе, после применения ледипасвир схема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение AUC асунапревира Асунапревир большом козино было на 10% ниже и Cmax — на 29% выше у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии по сравнению с лицами с нормальной асунапревир Знаменск функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал отсутствие клинически значимого влияния клиренса креатинина на фармакокинетические параметры асунапревир Берёзовский асунапревира.

Пациенты с нарушением функции Асунапревир большом козино печени. Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции вирусом гепатита С с легкой (класс А), средней (класс B) и тяжелой (класс C) степенью асунапревир Островной нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmax. AUC и Сmin асунапревира были значительно повышены у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (в 5; 9,8 и асунапревир видео 32,9 раза Асунапревир большом козино соответственно) и с тяжелым нарушением функции печени (в 22,9; 32,1 и 76,5 раза соответственно) по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов асунапревир клип наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако не выявлено клиническое влияние этого изменения на эффективность асунапревира.

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических Асунапревир большом козино асунапревир топик исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в асунапревир Харів следующих комбинациях асунапревира:

- с даклатасвиром — для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b;

Торговые названия

- с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином — для пациентов Асунапревир большом козино с вирусом гепатита С генотипа асунапревир Холмогорах 1.

Асунапревир не должен применяться в виде монотерапии.

Гиперчувствительность, средняя и тяжелая печеночная недостаточность (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированное заболевание печени.

Одновременный прием с асунапревир Завьялово ЛС. клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента CYP2D6 и у которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для Асунапревир большом козино жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, асунапревир Куеде тиоридазин.

Одновременный прием с ЛС. которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент CYP3A и таким образом могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, асунапревир Киреевске рифабутин, рифапентин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum ), Асунапревир большом козино эфавиренз, этравирин, невирапин.

Одновременный прием с ЛС. которые в значительной или умеренной степени асунапревир Карталах подавляют изофермент CYP3A и таким образом могут приводить к повышению концентрации и токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, асунапревир казахстан нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир.

Одновременный прием с Асунапревир большом козино ЛС. которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1B1 или 2B1 органических анионов и таким образом могут приводить к асунапревир 5 снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.

Наличие противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин) (см. инструкции по применению соответствующих Асунапревир большом козино препаратов).

Беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Поскольку асунапревир применяется в сочетании с другими ЛС. комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого ЛС. входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение асунапревира с другими ЛС может привести к изменению Асунапревир большом козино концентрации как асунапревира, так и других действующих веществ (см. «Взаимодействие»).

Комбинация даклатасвир + асунапревир

Применение при беременности и кормлении грудью

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир + Асунапревир большом козино асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения асунапевира в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказания

Комбинация даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + Асунапревир большом козино рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их Асунапревир большом козино половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум два эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 мес после ее завершения. В этот период необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы КОК (содержащие не менее 30 Асунапревир большом козино мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам, следует применять адекватную контрацепцию.

Применение вещества Асунапревир

Асунапревир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с Асунапревир большом козино побочными действиями ЛС. входящих в схему Асунапревир винницами лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (HЛP), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных ЛС .

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5 клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 100 мг асунапревира 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или Асунапревир большом козино пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность применения даклатаcвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4 исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛP, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная Асунапревир большом козино утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления, 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом, наиболее распространенными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были повышение активности AЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир во время первых 12 нед лечения частота Асунапревир большом козино сообщаемых НЛР была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, и связь которых с применением асунапревира по крайней мере возможна, представлены ниже (объединенные данные по нескольким исследованиям). Частота возникновения НЛP приведена в соответствии со шкалой: очень Асунапревир большом козино часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <l/10).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (15%).

Со стороны ЖКТ : часто — диарея (9%), тошнота (8%).

Передозировка

Общие расстройства: очень часто — утомляемость (12%).

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение АЛТ (7%), повышение ACT (5%)

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с Асунапревир большом козино хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия, повышение температуры тела, недомогание, озноб, бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота, повышение АД. боль в суставах, ригидность мышц, назофарингит, боль в ротоглотке, повышение активности гамма-глобулин-трансферазы, ЩФ. Асунапревир большом козино липазы, гипоальбуминемия.

Асунапревир с комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее распространенными НЛP (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы Асунапревир большом козино терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16 %), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон Асунапревир большом козино альфа + рибавирин, были сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛP были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления. 5% пациентов прекратили лечение по причине нежелательных явлений, при этом наиболее распространенными нежелательными Асунапревир большом козино явлениями, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин частота сообщаемых побочных реакций была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию, за исключением двух побочных реакций — астения и гриппоподобное состояние. Указанные HЛP были единственными, Асунапревир большом козино возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3–4-й степени, наблюдаемые у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение асунапревиром, представлены ниже (результаты лабораторных исследований классифицированы по системе DAIDS для оценки тяжести нежелательных Асунапревир большом козино явлений у взрослых и детей, версия 1.0).

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром (n=918): повышение активности АЛТ (>5,1× ВГН ) — 4%; повышение активности ACT (>5,1× ВГН ) — 3%; повышение концентрации общего билирубина (>2,6 ВГН ) — 1%.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином (n=398): повышение активности АЛТ (>5,1× ВГН ) — 3%; Асунапревир большом козино повышение активности ACT (>5,1× ВГН ) — 3%; повышение концентрации общего билирубина (>2,6 ВГН ) — 1%.

Ограничения к применению

Ввиду того что асунапревир применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из ЛС схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать, а умеренные и сильные ингибиторы Асунапревир большом козино изофермента CYP3A — повышать концентрацию асунапревира в плазме крови. Асунапревир является также субстратом транспортного P-gp, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A ), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР1B1 и 2B1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. слабым ингибитором ОАТР1B1/1B3/2B1-опосредованного транспорта и P-gp и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении асунапревира с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых Асунапревир большом козино терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавляет изоферменты CYP1A2. CYP2C9 или CYP2C19 .

ЛС. применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, указаны ниже (см. «Противопоказания»). ЛС сгруппированы по механизму и результатам взаимодействия.

Побочные действия вещества Асунапревир

Ингибирование изофермента CYP2D6 асунапревиром (повышение содержания ЛС в плазме крови может приводить к сердечным аритмиям): Асунапревир большом козино антиаритмические ЛС — флекаинид, пропафенон; антипсихотические средства — тиоридазин.

Сильная или умеренная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого ЛС (может приводить к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир): противоэпилептические ЛС — фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал; антибактериальные ЛС — рифампицин, рифабутин, рифапентин; антагонист рецепторов эндотелия — бозентан; Асунапревир большом козино системные ГКС — дексаметазон; ЛС растительного происхождения — препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum ); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — эфавиренз, этравирин, невирапин.

Значительное или умеренное ингибирование изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого ЛС. в некоторых случаях (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, Асунапревир большом козино лопинавир/ритонавир, верапамил) в сочетании с ингибированием P-gp (повышение концентрации асунапревира может увеличить вероятность и тяжесть побочных реакций со стороны гепатобилиарной системы): противогрибковые ЛС — кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, миконазол; антибактериальные ЛС — кларитромицин, эритромицин; БКК — дилтиазем, верапамил; ингибиторы протеазы ВИЧ — атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, Асунапревир большом козино саквинавир, дарунавир, фосампренавир.

Значительное ингибирование OATP1B1 или 2B1 (может привести к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир): антибактериальные ЛС — рифампицин; иммунодепрессанты — циклоспорин, сиролимус; гиполипидемические ЛС — гемфиброзил.

Далее представлена информация о лекарственных взаимодействиях асунапревира с другими ЛС и клинические рекомендации по установленным и Асунапревир большом козино потенциально значимым лекарственным взаимодействиям.

Даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира не требуется.

Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 или 600 мг 2 раза в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.

Омепразол 40 мг Асунапревир большом козино однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы омепразола или других субстратов изофермента CYP2C19 не требуется; применение данной комбинации не оказывает влияние на кинетику асунапревира.

Эсциталопрам 10 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира и эсциталопрама не требуется.

Сертралин 50 мг 1 раз в сутки: клинически значимые Асунапревир большом козино взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира и сертралина не требуется.

Лозартан 25 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы лозартана или других субстратов изофермента CYP2C9 не требуется. При совместном применении блокаторов рецепторов ангиотензина II и асунапревира клинически значимого изменения кинетики асунапревира не ожидается.

Декстрометорфан 30 мг Асунапревир большом козино однократно: клинически значимое повышение концентрации декстрометорфана (подавление изофермента CYP2D6 со стороны асунапревира) — необходим тщательный мониторинг при совместном применении декстрометорфана или других субстратов изофермента CYP2D6 с асунапревиром. Рекомендуется рассмотреть снижение дозы чувствительных субстратов изофермента CYP2D6 .

Дигоксин 0,5 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации дигоксина Асунапревир большом козино (подавление P-gp со стороны асунапревира) — дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью совместно с асунапревиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.

Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз в сутки/норэтиндрона ацетат 1,5 мг 1 раз в сутки Асунапревир большом козино (высокодозированное противозачаточное средство) + асунапревир 100 мг 2 раза в сутки и даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия при совместном применении высоких доз КОК отсутствуют, при применении низких доз КОК (20 мкг этинилэстрадиола 1 раз в сутки/1 мг норэиндрона 1 раз в сутки) наблюдается клинически значимое повышение концентрации этинилэстрадиола и норэтиндрона — для пациентов, принимающих КОК. рекомендовано Асунапревир большом козино использование высокодозированных КОК. содержащих по крайней мере 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном при совместном применении с асунапревиром. Одновременный прием не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику асунапревира.

Розувастатин 10 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации розувастатина (подавление OATP1B1/1B3 со стороны асунапревира) — лечение розувастатином и Асунапревир большом козино другими субстратами OATP1B1/1B3 можно начинать с рекомендованных доз при совместном применении с асунапревиром при тщательном мониторинге побочных эффектов и терапевтического действия розувастатина.

Метадон, стабильное поддерживающее применение 40–120 мг: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы метадона при совместном применении с асунапревиром не требуется.

Мидазолам 5 мг однократно: Асунапревир большом козино клинически значимое понижение концентрации мидазолама (индукция изофермента CYP3A со стороны асунапревира) — комбинацию с асунапревиром следует применять с осторожностью ввиду снижения содержания мидазолама в плазме крови и снижения его терапевтического эффекта. Аналогично для других бензодиазепинов, элиминация которых зависит от изофермента CYP3A .

Кофеин 200 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют Асунапревир большом козино — коррекция дозы кофеина или других ЛС. метаболизируемых изоферментом CYP1A2. не требуется.

Меры предосторожности вещества Асунапревир

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении асунапревира у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг 2 раза в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был Асунапревир большом козино связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к асунапревиру отсутствует. Лечение передозировки асунапревиром должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Терапия асунапревиром должна осуществляться только у Асунапревир большом козино пациентов, для которых прием асунапревира оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности АЛТ и ACT по крайней мере в 5 раз по сравнению с ВГН составляла от 3 до 4%, частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза составляла 1%. При применении комбинации асунапревир + даклатасвир повышение активности АЛТ Асунапревир большом козино /ACT имело тенденцию развиваться в течение первых 13 нед лечения (диапазон от 4 до 24 нед ), далее в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема ЛС. Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение устойчивого вирусологического ответа.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии асунапревиром. Оценка показателей функции печени должна проводиться по крайней мере 1 раз в 2 нед в первые 12 нед лечения и каждые 4 нед в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с ВГН лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности по сравнению с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии асунапревиром у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита B или ВИЧ .

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований возможного влияния применения асунапревира на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились нежелательные явления, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.



Размещена: Ojetyc