Асунапревир правдинске

Противовирусное средство — ингибитор протеазы NS3/4A вируса гепатита C.

Фармакологическое действие - противовирусное.

Асунапревир Асунапревир правдинске представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия софосбувир отзывы против вируса гепатита С и не обладает выраженной активностью в отношении других РНК - и ДНК -содержащих вирусов, включая ВИЧ. Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является софосбувир даклатасвир отзывы ответственным за процессинг полипротеина вируса гепатита C для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На Асунапревир правдинске основании данных, полученных in vitro. показано, что асунапревир наиболее активен в компоненты лекарства софосбувир отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 вируса гепатита С (IC50 для 1a составляет 0,7–1,8 нмоль; для lb — 0,3 нмоль), и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ, характерных для купить софусбуир генотипа 2 (2а: IC50 15 нмоль; 2b: IC50 78 нмоль) и генотипа 3 (3а: IC50 320 Асунапревир правдинске нмоль). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нмоль соответственно. В экспериментах по лечение дакластавиром репликации вируса гепатита С в клетках асунапревир подавлял репликацию вируса гепатита С генотипов 1a, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4; 1,2 и 230 нмоль соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен софосбувир NS3, который соответствует генотипу 4а вируса гепатита С, ЭК50 составляла от 1,8 Асунапревир правдинске до 7,6 нмоль.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с совальди купить активным центром NS5B вируса гепатита С, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B вируса гепатита С, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трех компонентной комбинации на клеточной модели репликации вируса купить лекарство софосбувир гепатита С. Антагонизма в Асунапревир правдинске проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Применение при беременности и кормлении грудью

Резистентность. Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу даклатасвир и асунапревир цена в россии соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах вируса гепатита С генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в харвони дженерик цена устойчивости к Асунапревир правдинске асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5–21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах вируса гепатита С генотипа lb основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные купить софу тахту 90 с выдвижными ящиками репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16–280 раз). Репликоны вируса гепатита С с заменами, обусловливающими устойчивость к асунапревиру, что значить гепатит с Асунапревир правдинске сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например ингибиторам NS5A комплекса репликации и NSSB полимеразы вируса гепатит с что делать гепатита С. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа, не оказывают влияние на Асунапревир правдинске вирусный гепатит симптомы противовирусную активность асунапревира и на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155К, V36M+R155K и А156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа, даклатасвир рыбинск демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6–55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Были проведены исследования связи между Асунапревир правдинске естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 даклатасвир Кропоткин на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7% (6 даклатасвир днепропетровск из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.

Фармакология

Терапия комбинацией Асунапревир правдинске препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: у 4 из 379 даклатасвир Тула пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. У 3 из 4 пациентов наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированы вирусом гепатита С генотипа даклатасвир Константиновка 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа. Асунапревир правдинске Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа lb, проходивших лечение комбинацией даклатасвир даклатасвир транс чат и асунапревир, при неудаче лечения имела замены, связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79%) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при даклатасвир Лганск неэффективности терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у Асунапревир правдинске пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1a, тогда как NS5A-L311/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с вирусом даклатасвир кишинев гепатита С с генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза в даклатасвир Задонске сутки в комбинации с даклатасвиром среднее значение Асунапревир правдинске (коэффициент изменчивости, %) Cmax асунапревира составляло 572 (75%) нг/мл, AUC 0–12 — 1887 (77%) нг·ч/мл и Cmin — 47,6 (105%) даклатасвир прикол нг/мл.

Всасывание и биодоступность. Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1–4 ч после приема внутрь. AUC. Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме софосбувир Храьков крови наблюдается Асунапревир правдинске через 7 дней после приема асунапревира внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro. проведенные с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для P-gp. Абсолютная софосбувир Борисов биодоступность асунапревира составляет 9,3%.

В исследованиях у здоровых добровольцев было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 1000 ккал с содержанием жиров Асунапревир правдинске софосбувир Благовещенске около 50%) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимое влияние на общую биодоступность асунапревира, увеличивая Cmax и AUC на 34 и 20% соответственно. Tmax асунапревира при приеме с софосбувир Иркутске пищей наблюдалось через 1,5 ч, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2,5 ч.

Побочные действия вещества Асунапревир

Распределение. Исследования in vitro. проведенные на клетках НЕК-293, показали, что Асунапревир правдинске асунапревир является субстратом софосбувир Яре переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2B1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим в/в введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ( 14 С-асунапревир), VSS составлял 194 л. ледипасвир кызыл Связь с белками плазмы не зависела oт дозы (изучаемый диапазон от 200 до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляла более 99%.

Метаболизм. Асунапревир правдинске Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному ледипасвир Костомукша метаболизму, в основном посредством изофермента CYP3A .

Выведение. При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема, метаболизм является основным путем выведения ледипасвир без sms асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз 14 С-асунапревира 84% всей радиоактивности Асунапревир правдинске выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир — 7,5% дозы) и менее 1% ледипасвир Дніпроептровськ выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами T1/2 варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые ледипасвир Днепроптеровск принимали асунапревир в мягких капсулах 100 мг с последующим в/в введением 100 мкг 14 Асунапревир правдинске С-асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетические свойства асунапревира ледипасвир Жабинка изучали у пациентов без инфекции вирусом гепатита С, страдающих заболеванием почек терминальной стадии и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение AUC асунапревира было на 10% ниже и ледипасвир Терновке Cmax — на 29% выше у пациентов с Асунапревир правдинске заболеваниями почек терминальной стадии по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или ледипасвир Новом Торьяле средней степенью почечной недостаточности показал отсутствие клинически значимого влияния клиренса креатинина на фармакокинетические параметры асунапревира.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические свойства асунапревира асунапревир Нальчик изучали у пациентов без Асунапревир правдинске инфекции вирусом гепатита С с легкой (класс А), средней (класс B) и тяжелой (класс C) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения асунапревир Лыткарино Сmax. AUC и Сmin асунапревира были значительно повышены у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (в 5; 9,8 и 32,9 раза соответственно) и с тяжелым нарушением функции печени (в 22,9; 32,1 и 76,5 раза Асунапревир правдинске асунапревир киев соответственно) по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

Применение вещества Асунапревир

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако не выявлено клиническое влияние этого изменения асунапревир Тернополь на эффективность асунапревира.

Противопоказания

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако Асунапревир правдинске степень этого влияния не асунапревир недостатки является клинически значимой.

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

- с даклатасвиром — для пациентов с вирусом гепатита С генотипа асунапревир Ybrjkftd 1b;

- с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином — для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Асунапревир не должен применяться в виде Асунапревир правдинске монотерапии.

Гиперчувствительность, средняя и тяжелая асунапревир Архангельском печеночная недостаточность (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированное заболевание печени.

Одновременный прием с ЛС. клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента CYP2D6 и у которых повышенные концентрации в плазме асунапревир Подпорожье крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, Асунапревир правдинске тиоридазин.

Одновременный прием с ЛС. которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент CYP3A асунапревир Уржуме и таким образом могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum ), асунапревир Ахтырском эфавиренз, этравирин, невирапин.

Одновременный прием с ЛС. которые в значительной или умеренной Асунапревир правдинске степени подавляют изофермент CYP3A и таким образом могут приводить к повышению концентрации и токсичности асунапревира: кетоконазол, асунапревир Петухово итраконазол, вориконазол, флуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир.

Одновременный прием с ЛС. которые в значительной степени асунапревир Колосовке подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1B1 или 2B1 органических Асунапревир правдинске анионов и таким образом могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, асунапревир Шаблыкино гемфиброзил.

Передозировка

Наличие противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин) (см. инструкции по применению соответствующих препаратов).

Беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не Асунапревир правдинске изучены).

Поскольку асунапревир применяется в сочетании с другими ЛС. комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого ЛС. входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Взаимодействие

Совместное применение асунапревира с другими ЛС может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и других действующих веществ (см. «Взаимодействие»).

Комбинация Асунапревир правдинске даклатасвир + Aurhep daclatasvir асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир + асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать Асунапревир правдинске адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения асунапевира в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Комбинация даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Пути введения

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому Асунапревир правдинске следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум два эффективных метода контрацепции, что необходимо как на Асунапревир правдинске протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 мес после ее завершения. В этот период необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы КОК (содержащие не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на Асунапревир правдинске животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам, следует применять адекватную контрацепцию.

Асунапревир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочными действиями ЛС. входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (HЛP), связанные с Асунапревир правдинске применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных ЛС .

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5 клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 100 мг асунапревира 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность Асунапревир правдинске применения даклатаcвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4 исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛP, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления, Асунапревир правдинске 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом, наиболее распространенными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были повышение активности AЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир во время первых 12 нед лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию.

Нежелательные реакции, Асунапревир правдинске возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, и связь которых с применением асунапревира по крайней мере возможна, представлены ниже (объединенные данные по нескольким исследованиям). Частота возникновения НЛP приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <l/10).

Меры предосторожности вещества Асунапревир

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (15%).

Со Асунапревир правдинске стороны ЖКТ : часто — диарея (9%), тошнота (8%).

Общие расстройства: очень часто — утомляемость (12%).

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение АЛТ (7%), повышение ACT (5%)

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия, Асунапревир правдинске повышение температуры тела, недомогание, озноб, бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота, повышение АД. боль в суставах, ригидность мышц, назофарингит, боль в ротоглотке, повышение активности гамма-глобулин-трансферазы, ЩФ. липазы, гипоальбуминемия.

Асунапревир с комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения Асунапревир правдинске асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее распространенными НЛP (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), Асунапревир правдинске гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16 %), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения Асунапревир правдинске (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛP были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления. 5% пациентов прекратили лечение по причине нежелательных явлений, при этом наиболее распространенными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + Асунапревир правдинске асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин частота сообщаемых побочных реакций была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию, за исключением двух побочных реакций — астения и гриппоподобное состояние. Указанные HЛP были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Торговые названия

Патологические отклонения Асунапревир правдинске лабораторных показателей от нормы 3–4-й степени, наблюдаемые у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение асунапревиром, представлены ниже (результаты лабораторных исследований классифицированы по системе DAIDS для оценки тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версия 1.0).

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром (n=918): повышение активности АЛТ (>5,1× ВГН ) — 4%; повышение Асунапревир правдинске активности ACT (>5,1× ВГН ) — 3%; повышение концентрации общего билирубина (>2,6 ВГН ) — 1%.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином (n=398): повышение активности АЛТ (>5,1× ВГН ) — 3%; повышение активности ACT (>5,1× ВГН ) — 3%; повышение концентрации общего билирубина (>2,6 ВГН ) — 1%.

Ввиду того что асунапревир применяется в Асунапревир правдинске составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из ЛС схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A — повышать концентрацию асунапревира в плазме крови. Асунапревир является также субстратом транспортного P-gp, но совместного применения средств, влияющих только Асунапревир правдинске на свойства P-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A ), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР1B1 и 2B1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. слабым Асунапревир правдинске ингибитором ОАТР1B1/1B3/2B1-опосредованного транспорта и P-gp и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении асунапревира с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавляет изоферменты CYP1A2. CYP2C9 или CYP2C19 .

ЛС. применение которых совместно с асунапревиром Асунапревир правдинске противопоказано, указаны ниже (см. «Противопоказания»). ЛС сгруппированы по механизму и результатам взаимодействия.

Ингибирование изофермента CYP2D6 асунапревиром (повышение содержания ЛС в плазме крови может приводить к сердечным аритмиям): антиаритмические ЛС — флекаинид, пропафенон; антипсихотические средства — тиоридазин.

Сильная или умеренная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого ЛС Асунапревир правдинске (может приводить к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир): противоэпилептические ЛС — фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал; антибактериальные ЛС — рифампицин, рифабутин, рифапентин; антагонист рецепторов эндотелия — бозентан; системные ГКС — дексаметазон; ЛС растительного происхождения — препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum ); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — Асунапревир правдинске эфавиренз, этравирин, невирапин.

Значительное или умеренное ингибирование изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого ЛС. в некоторых случаях (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, лопинавир/ритонавир, верапамил) в сочетании с ингибированием P-gp (повышение концентрации асунапревира может увеличить вероятность и тяжесть побочных реакций со стороны гепатобилиарной системы): противогрибковые ЛС Асунапревир правдинске — кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, миконазол; антибактериальные ЛС — кларитромицин, эритромицин; БКК — дилтиазем, верапамил; ингибиторы протеазы ВИЧ — атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир.

Значительное ингибирование OATP1B1 или 2B1 (может привести к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир): антибактериальные ЛС Даклатасвир октябрьском — Асунапревир правдинске рифампицин; иммунодепрессанты — циклоспорин, сиролимус; гиполипидемические ЛС — гемфиброзил.

Далее представлена информация о лекарственных взаимодействиях асунапревира с другими ЛС и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям.

Даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира не Асунапревир правдинске требуется.

Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 или 600 мг 2 раза в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.

Омепразол 40 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы омепразола или других субстратов изофермента CYP2C19 не требуется; применение данной комбинации не оказывает влияние на кинетику Асунапревир правдинске асунапревира.

Эсциталопрам 10 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира и эсциталопрама не требуется.

Сертралин 50 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира и сертралина не требуется.

Лозартан 25 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы лозартана или Асунапревир правдинске других субстратов изофермента CYP2C9 не требуется. При совместном применении блокаторов рецепторов ангиотензина II и асунапревира клинически значимого изменения кинетики асунапревира не ожидается.

Декстрометорфан 30 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации декстрометорфана (подавление изофермента CYP2D6 со стороны асунапревира) — необходим тщательный мониторинг при совместном применении декстрометорфана или других Асунапревир правдинске субстратов изофермента CYP2D6 с асунапревиром. Рекомендуется рассмотреть снижение дозы чувствительных субстратов изофермента CYP2D6 .

Ограничения к применению

Дигоксин 0,5 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации дигоксина (подавление P-gp со стороны асунапревира) — дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью совместно с асунапревиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и Асунапревир правдинске следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.

Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз в сутки/норэтиндрона ацетат 1,5 мг 1 раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство) + асунапревир 100 мг 2 раза в сутки и даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия при совместном применении высоких доз КОК отсутствуют, при применении низких Асунапревир правдинске доз КОК (20 мкг этинилэстрадиола 1 раз в сутки/1 мг норэиндрона 1 раз в сутки) наблюдается клинически значимое повышение концентрации этинилэстрадиола и норэтиндрона — для пациентов, принимающих КОК. рекомендовано использование высокодозированных КОК. содержащих по крайней мере 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном при совместном применении с асунапревиром. Одновременный прием не имеет клинически значимого Асунапревир правдинске влияния на фармакокинетику асунапревира.

Розувастатин 10 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации розувастатина (подавление OATP1B1/1B3 со стороны асунапревира) — лечение розувастатином и другими субстратами OATP1B1/1B3 можно начинать с рекомендованных доз при совместном применении с асунапревиром при тщательном мониторинге побочных эффектов и терапевтического действия розувастатина.

Метадон, стабильное Асунапревир правдинске поддерживающее применение 40–120 мг: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы метадона при совместном применении с асунапревиром не требуется.

Мидазолам 5 мг однократно: клинически значимое понижение концентрации мидазолама (индукция изофермента CYP3A со стороны асунапревира) — комбинацию с асунапревиром следует применять с осторожностью ввиду снижения содержания мидазолама в плазме крови и снижения Асунапревир правдинске его терапевтического эффекта. Аналогично для других бензодиазепинов, элиминация которых зависит от изофермента CYP3A .

Кофеин 200 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы кофеина или других ЛС. метаболизируемых изоферментом CYP1A2. не требуется.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении асунапревира у здоровых добровольцев в дозах до Асунапревир правдинске 300 мг 2 раза в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к асунапревиру отсутствует. Лечение передозировки асунапревиром должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического Асунапревир правдинске состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Терапия асунапревиром должна осуществляться только у пациентов, для которых прием асунапревира оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности АЛТ и ACT по крайней мере в 5 раз по Асунапревир правдинске сравнению с ВГН составляла от 3 до 4%, частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза составляла 1%. При применении комбинации асунапревир + даклатасвир повышение активности АЛТ /ACT имело тенденцию развиваться в течение первых 13 нед лечения (диапазон от 4 до 24 нед ), далее в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема ЛС. Данные повышения активности печеночных Асунапревир правдинске ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение устойчивого вирусологического ответа.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии асунапревиром. Оценка показателей функции печени должна проводиться по крайней мере 1 раз в 2 нед в первые 12 нед лечения и каждые 4 нед в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с ВГН лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности по сравнению с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии асунапревиром у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита B или ВИЧ .

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований возможного влияния применения асунапревира на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились нежелательные явления, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.



Размещена: Uvujibin