Асунапревир запрудной

Противовирусное средство — ингибитор протеазы NS3/4A вируса гепатита C.

Фармакологическое действие - противовирусное.

Торговые названия

Асунапревир Асунапревир запрудной представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия купить аналог даклатасвир против вируса гепатита С и не обладает выраженной активностью в отношении других РНК - и ДНК -содержащих вирусов, включая ВИЧ. Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является sovaldi sofosbuvir купить ответственным за процессинг полипротеина вируса гепатита C для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На Асунапревир запрудной основании данных, полученных in vitro. показано, что асунапревир наиболее активен в sodac daclatasvir отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 вируса гепатита С (IC50 для 1a составляет 0,7–1,8 нмоль; для lb — 0,3 нмоль), и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ, характерных для генотипа 2 совальди цена в швеции (2а: IC50 15 нмоль; 2b: IC50 78 нмоль) и генотипа 3 (3а: IC50 320 нмоль). Асунапревир запрудной Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нмоль соответственно. В экспериментах по рекомендации по гепатитам репликации вируса гепатита С в клетках асунапревир подавлял репликацию вируса гепатита С генотипов 1a, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4; 1,2 и 230 нмоль соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, даклатасвир Пучеж который соответствует генотипу 4а вируса гепатита С, ЭК50 составляла от 1,8 до Асунапревир запрудной 7,6 нмоль.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, даклатасвир Севастополь взаимодействующими с активным центром NS5B вируса гепатита С, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B вируса гепатита С, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трех компонентной комбинации на клеточной модели даклатасвир Запорожье репликации вируса гепатита С. Антагонизма в Асунапревир запрудной проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Резистентность. Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу даклатасвир Лида соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах вируса гепатита С генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к даклатасвир Чериков Асунапревир запрудной асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5–21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах вируса гепатита С генотипа lb основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликоны, содержащие даклатасвир Тавде данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16–280 раз). Репликоны вируса гепатита С с заменами, обусловливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли Асунапревир запрудной даклатасвир Наурской чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например ингибиторам NS5A комплекса репликации и NSSB полимеразы вируса гепатита С. Показано, что аминокислотные замены в NS3 софосбувир Злынка в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа, не оказывают влияние на Асунапревир запрудной противовирусную активность асунапревира и на успех терапии. софосбувир Ленинск-Кузнецкий Напротив, аминокислотные замены R155К, V36M+R155K и А156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа, демонстрировали пониженную чувствительность к софосбувир Пыталово асунапревиру (снижение чувствительности в 6–55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Были проведены исследования связи между естественно Асунапревир запрудной встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом софосбувир Новочебоксарск лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7% (6 из 905 пациентов) и она исходно софосбувир Екатеринбург присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.

Противопоказания

Терапия комбинацией препаратов Асунапревир запрудной даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: у 4 из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 софосбувир гост имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. У 3 из 4 пациентов наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированы вирусом гепатита С генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения софосбувир read устойчивость у пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа. Большая часть Асунапревир запрудной пациентов с хроническим гепатитом С генотипа lb, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имела замены, связанные с софосбувир Запорожьем устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79%) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективности терапии комбинацией препаратов даклатасвир, софосбувир Харрків пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с Асунапревир запрудной хроническим гепатитом С с генотипом 1a, тогда как NS5A-L311/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с вирусом гепатита С с генотипом 1b с неэффективностью софосбувир Чернигова терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэффициент софосбувир Клецк Асунапревир запрудной изменчивости, %) Cmax асунапревира составляло 572 (75%) нг/мл, AUC 0–12 — 1887 (77%) нг·ч/мл и Cmin — 47,6 (105%) нг/мл.

Всасывание и биодоступность. Абсорбция софосбувир Котельниках быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1–4 ч после приема внутрь. AUC. Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней Асунапревир запрудной после софосбувир Вихоревке приема асунапревира внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro. проведенные с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для P-gp. Абсолютная биодоступность асунапревира составляет 9,3%.

В исследованиях у софосбувир Верхозиме здоровых добровольцев было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 1000 ккал с содержанием жиров около 50%) Асунапревир запрудной увеличивал степень всасывания по отношению к софосбувир Хандыге состоянию натощак, но не имел клинически значимое влияние на общую биодоступность асунапревира, увеличивая Cmax и AUC на 34 и 20% соответственно. Tmax асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1,5 ч, тогда как при приеме натощак оно софосбувир Оленино составляло около 2,5 ч.

Распределение. Исследования in vitro. проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является Асунапревир запрудной субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2B1. У лиц, получавших ледипасвир Кострома внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим в/в введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ( 14 С-асунапревир), VSS составлял 194 л. Связь с белками плазмы не зависела oт дозы (изучаемый диапазон от ледипасвир Кисловодск 200 до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляла более 99%.

Метаболизм. Исследования in Асунапревир запрудной vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму, в основном посредством изофермента CYP3A ледипасвир Алатырь .

Выведение. При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами ледипасвир Самара однократных доз 14 С-асунапревира 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник Асунапревир запрудной (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир — 7,5% дозы) и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, ледипасвир read так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами T1/2 варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в мягких капсулах 100 мг с последующим в/в введением ледипасвир Днпіропетровськ 100 мкг 14 С-асунапревира, общий Асунапревир запрудной клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции вирусом гепатита С, страдающих заболеванием ледипасвир Верхней Хаве почек терминальной стадии и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение AUC асунапревира было на 10% ниже и Cmax — на 29% выше у пациентов с заболеваниями почек ледипасвир Черняховске Асунапревир запрудной терминальной стадии по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал отсутствие ледипасвир Льве Толстом клинически значимого влияния клиренса креатинина на фармакокинетические параметры асунапревира.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции вирусом Асунапревир запрудной гепатита ледипасвир Хонуу С с легкой (класс А), средней (класс B) и тяжелой (класс C) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmax. AUC и Сmin асунапревира были значительно повышены у ледипасвир Преградной пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (в 5; 9,8 и 32,9 раза соответственно) и с тяжелым нарушением функции печени (в 22,9; 32,1 и 76,5 раза соответственно) по сравнению со Асунапревир запрудной значениями этих показателей у здоровых ледипасвир Горелках добровольцев.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако не выявлено клиническое влияние этого изменения на эффективность асунапревира.

Пол. Популяционный ледипасвир Абатском фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не Асунапревир запрудной является клинически значимой.

Лечение хронического гепатита С у ледипасвир назначение пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

- с даклатасвиром — для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b;

Пути введения

- с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином — для ледипасвир рисунок пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Асунапревир не должен применяться в виде Асунапревир запрудной монотерапии.

Гиперчувствительность, средняя и тяжелая печеночная недостаточность (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и асунапревир пятигорск декомпенсированное заболевание печени.

Одновременный прием с ЛС. клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента CYP2D6 и у которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический асунапревир Меленки индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин.

Одновременный прием с ЛС. Асунапревир запрудной которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент CYP3A и таким образом могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревир Пудож асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum ), эфавиренз, этравирин, невирапин.

Одновременный прием с ЛС. которые в значительной асунапревир Волоколамск или умеренной степени подавляют изофермент Асунапревир запрудной CYP3A и таким образом могут приводить к повышению концентрации и токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, асунапревир Нытва дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир.

Одновременный прием с ЛС. которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1B1 или 2B1 органических анионов и таким асунапревир Лангепас образом могут Асунапревир запрудной приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.

Наличие противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или асунапревир Арків пэгинтерферон альфа + рибавирин) (см. инструкции по применению соответствующих препаратов).

Беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Поскольку асунапревир Асунапревир запрудной применяется в сочетании с другими ЛС. комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого ЛС. входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение асунапревира с другими ЛС может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и других действующих веществ (см. «Взаимодействие»).

Комбинация даклатасвир + Асунапревир запрудной асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир + асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы Асунапревир запрудной контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения асунапевира в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Комбинация даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную Асунапревир запрудной осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум два эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в Асунапревир запрудной течение не менее 6 мес после ее завершения. В этот период необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы КОК (содержащие не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Ограничения к применению

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными Асунапревир запрудной эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам, следует применять адекватную контрацепцию.

Применение при беременности и кормлении грудью

Асунапревир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочными действиями ЛС. входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (HЛP), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона Асунапревир запрудной альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных ЛС .

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5 клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 100 мг асунапревира 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность применения даклатаcвира в комбинации с Асунапревир запрудной асунапревиром оценивалась в 4 исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛP, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления, 3% пациентов прекратили лечение по Асунапревир запрудной причине возникновения НЛР. При этом, наиболее распространенными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были повышение активности AЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир во время первых 12 нед лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим Асунапревир запрудной гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, и связь которых с применением асунапревира по крайней мере возможна, представлены ниже (объединенные данные по нескольким исследованиям). Частота возникновения НЛP приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <l/10).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (15%).

Со стороны ЖКТ : часто — диарея (9%), Асунапревир запрудной тошнота (8%).

Общие расстройства: очень часто — утомляемость (12%).

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение АЛТ (7%), повышение ACT (5%)

Взаимодействие

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия, повышение температуры тела, недомогание, Асунапревир запрудной озноб, бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота, повышение АД. боль в суставах, ригидность мышц, назофарингит, боль в ротоглотке, повышение активности гамма-глобулин-трансферазы, ЩФ. липазы, гипоальбуминемия.

Асунапревир с комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, Асунапревир запрудной пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее распространенными НЛP (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), Асунапревир запрудной анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16 %), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Асунапревир запрудной Большинство НЛP были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления. 5% пациентов прекратили лечение по причине нежелательных явлений, при этом наиболее распространенными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин частота Асунапревир запрудной сообщаемых побочных реакций была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию, за исключением двух побочных реакций — астения и гриппоподобное состояние. Указанные HЛP были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Результаты Софосбувир кочево лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3–4-й Асунапревир запрудной степени, наблюдаемые у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение асунапревиром, представлены ниже (результаты лабораторных исследований классифицированы по системе DAIDS для оценки тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версия 1.0).

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром (n=918): повышение активности АЛТ (>5,1× ВГН ) — 4%; повышение активности ACT (>5,1× ВГН ) — 3%; Асунапревир запрудной повышение концентрации общего билирубина (>2,6 ВГН ) — 1%.

Фармакология

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином (n=398): повышение активности АЛТ (>5,1× ВГН ) — 3%; повышение активности ACT (>5,1× ВГН ) — 3%; повышение концентрации общего билирубина (>2,6 ВГН ) — 1%.

Ввиду того что асунапревир применяется в составе комбинированных схем лечения, следует Асунапревир запрудной ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из ЛС схемы.

Применение вещества Асунапревир

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A — повышать концентрацию асунапревира в плазме крови. Асунапревир является также субстратом транспортного P-gp, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния Асунапревир запрудной на изофермент CYP3A ), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР1B1 и 2B1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. слабым ингибитором ОАТР1B1/1B3/2B1-опосредованного транспорта и Асунапревир запрудной P-gp и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении асунапревира с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавляет изоферменты CYP1A2. CYP2C9 или CYP2C19 .

ЛС. применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, указаны ниже (см. Асунапревир запрудной «Противопоказания»). ЛС сгруппированы по механизму и результатам взаимодействия.

Передозировка

Ингибирование изофермента CYP2D6 асунапревиром (повышение содержания ЛС в плазме крови может приводить к сердечным аритмиям): антиаритмические ЛС — флекаинид, пропафенон; антипсихотические средства — тиоридазин.

Сильная или умеренная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого ЛС (может приводить к отсутствию вирусологического Асунапревир запрудной ответа на асунапревир): противоэпилептические ЛС — фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал; антибактериальные ЛС — рифампицин, рифабутин, рифапентин; антагонист рецепторов эндотелия — бозентан; системные ГКС — дексаметазон; ЛС растительного происхождения — препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum ); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — эфавиренз, этравирин, Асунапревир запрудной невирапин.

Значительное или умеренное ингибирование изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого ЛС. в некоторых случаях (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, лопинавир/ритонавир, верапамил) в сочетании с ингибированием P-gp (повышение концентрации асунапревира может увеличить вероятность и тяжесть побочных реакций со стороны гепатобилиарной системы): противогрибковые ЛС — кетоконазол, итраконазол, вориконазол, Асунапревир запрудной флуконазол, миконазол; антибактериальные ЛС — кларитромицин, эритромицин; БКК — дилтиазем, верапамил; ингибиторы протеазы ВИЧ — атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир.

Значительное ингибирование OATP1B1 или 2B1 (может привести к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир): антибактериальные ЛС — рифампицин; иммунодепрессанты — циклоспорин, сиролимус; Асунапревир запрудной гиполипидемические ЛС — гемфиброзил.

Далее представлена информация о лекарственных взаимодействиях асунапревира с другими ЛС и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям.

Даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира не требуется.

Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 или 600 Асунапревир запрудной мг 2 раза в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.

Побочные действия вещества Асунапревир

Омепразол 40 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы омепразола или других субстратов изофермента CYP2C19 не требуется; применение данной комбинации не оказывает влияние на кинетику асунапревира.

Эсциталопрам 10 мг 1 раз в Асунапревир запрудной сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира и эсциталопрама не требуется.

Сертралин 50 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира и сертралина не требуется.

Лозартан 25 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы лозартана или других субстратов изофермента CYP2C9 не требуется. При Асунапревир запрудной совместном применении блокаторов рецепторов ангиотензина II и асунапревира клинически значимого изменения кинетики асунапревира не ожидается.

Декстрометорфан 30 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации декстрометорфана (подавление изофермента CYP2D6 со стороны асунапревира) — необходим тщательный мониторинг при совместном применении декстрометорфана или других субстратов изофермента CYP2D6 с асунапревиром. Рекомендуется Асунапревир запрудной рассмотреть снижение дозы чувствительных субстратов изофермента CYP2D6 .

Дигоксин 0,5 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации дигоксина (подавление P-gp со стороны асунапревира) — дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью совместно с асунапревиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения Асунапревир запрудной желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.

Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз в сутки/норэтиндрона ацетат 1,5 мг 1 раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство) + асунапревир 100 мг 2 раза в сутки и даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия при совместном применении высоких доз КОК отсутствуют, при применении низких доз КОК (20 мкг этинилэстрадиола 1 раз в сутки/1 мг Асунапревир запрудной норэиндрона 1 раз в сутки) наблюдается клинически значимое повышение концентрации этинилэстрадиола и норэтиндрона — для пациентов, принимающих КОК. рекомендовано использование высокодозированных КОК. содержащих по крайней мере 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном при совместном применении с асунапревиром. Одновременный прием не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику асунапревира.

Розувастатин 10 Асунапревир запрудной мг однократно: клинически значимое повышение концентрации розувастатина (подавление OATP1B1/1B3 со стороны асунапревира) — лечение розувастатином и другими субстратами OATP1B1/1B3 можно начинать с рекомендованных доз при совместном применении с асунапревиром при тщательном мониторинге побочных эффектов и терапевтического действия розувастатина.

Метадон, стабильное поддерживающее применение 40–120 мг: клинически значимые Асунапревир запрудной взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы метадона при совместном применении с асунапревиром не требуется.

Мидазолам 5 мг однократно: клинически значимое понижение концентрации мидазолама (индукция изофермента CYP3A со стороны асунапревира) — комбинацию с асунапревиром следует применять с осторожностью ввиду снижения содержания мидазолама в плазме крови и снижения его терапевтического эффекта. Аналогично для других Асунапревир запрудной бензодиазепинов, элиминация которых зависит от изофермента CYP3A .

Меры предосторожности вещества Асунапревир

Кофеин 200 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы кофеина или других ЛС. метаболизируемых изоферментом CYP1A2. не требуется.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении асунапревира у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг 2 раза в сутки в течение периода времени продолжительностью Асунапревир запрудной до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к асунапревиру отсутствует. Лечение передозировки асунапревиром должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками Асунапревир запрудной плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Терапия асунапревиром должна осуществляться только у пациентов, для которых прием асунапревира оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности АЛТ и ACT по крайней мере в 5 раз по сравнению с ВГН составляла от 3 до 4%, частота повышения Асунапревир запрудной концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза составляла 1%. При применении комбинации асунапревир + даклатасвир повышение активности АЛТ /ACT имело тенденцию развиваться в течение первых 13 нед лечения (диапазон от 4 до 24 нед ), далее в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема ЛС. Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 Асунапревир запрудной пациентов, прекративших терапию из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение устойчивого вирусологического ответа.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии асунапревиром. Оценка показателей функции печени должна проводиться по крайней мере 1 раз в 2 нед в первые 12 нед лечения и каждые 4 нед в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с ВГН лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности по сравнению с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии асунапревиром у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита B или ВИЧ .

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований возможного влияния применения асунапревира на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились нежелательные явления, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.



Размещена: Rylico